Información del Laboratorio

 Tenemos dos líneas de trabajo actualmente, una que se enmarca bien en Endocrinología Reproductiva y otra en Programación de Anomalías Metabólicas.

Impacto de la obesidad materna sobre el desarrollo y la capacidad reproductiva de la descendencia

 

El impacto de la obesidad en la salud es particularmente importante ya que mujeres con sobrepeso u obesidad tienen alta probabilidad de sufrir alteraciones reproductivas que pueden alterar la programación fetal ya que el embrión o feto dispone de un entorno genético, hormonal y bioquímico alterado para su desarrollo. Todos estos riesgos incrementan en relación directa con la severidad del sobrepeso. Considerando que la obesidad materna genera numerosas patologías y desbalances metabólicos y hormonales, nuestra hipótesis plantea que un desequilibrio materno en mujeres con sobrepeso u obesidad es capaz de alterar la organogénesis y la dinámica funcional de múltiples sistemas en la descendencia, a través de cambios en la programación fetal y futuro desarrollo de la descendencia. Es por ello que desarrollamos varias líneas de investigación que estudian las alteraciones inducidas por el sobrepeso materno en diferentes sistemas de la descendencia. Por un lado, estudiamos las alteraciones celulares, genómicas y epigenéticas que puede generar la obesidad materna, inducida por dieta, y sus consecuencias sobre la descendencia a nivel reproductor. Para ello estudiamos i) capacidad reproductiva y comportamiento sexual; ii) expresión de distintos genes y proteínas involucrados en la madurez sexual y función reproductiva; iii) generación de un estado inflamatorio a nivel sistémico y gonadal; y iv) patrones epigenéticos de genes involucrados en la inflamación, madurez sexual y función reproductiva. Estos estudios permitirán describir algunos efectos y mecanismos por los que el sobrepeso o la obesidad adquirida puede alterar la organogénesis y la capacidad reproductiva en la descendencia. Por otro lado, y también en la descendencia de madres con sobrepeso, estudiamos la programación de anomalías metabólicas que conducen a una mayor susceptibilidad al desarrollo de algunas características del síndrome metabólico y que son indicadores de riesgo de salud. Estudiando las alteraciones hepáticas e intestinales en los fetos y crías de ratas con sobrepeso u obesidad, encontramos importantes cambios que indican un desbalance de la homeostasis lipídica estrechamente vinculado con la resistencia a la insulina y a la leptina, y que, a su vez, producen un circuito de retroalimentación ya que el sobrepeso programa aún más sobrepeso. Asimismo, y dentro de las anomalías hepáticas e intestinales hallamos alteraciones relacionadas con los sistemas de biotransformación que indicarían que las crías de ratas con sobrepeso son más susceptibles a la exposición a sustancias nocivas. Dado que el hígado es un órgano esencial para la detoxificación del organismo, principalmente mediante los sistemas de biotransformación, desarrollamos una línea de investigación que estudia la susceptibilidad a agentes tóxicos obesógenos inducida por programación de madres con sobrepeso.

 

 

Cambios metabólicos y reproductivos causados por un entorno obesogéno y su dependencia con desbalances nutritivos

 

Varias enfermedades no transmisibles se convirtieron en las principales causas de morbilidad y mortalidad en el mundo. La obesidad, la hipertensión, la hiperglucemia y la dislipidemia se encuentran entre los principales factores de riesgo para el desarrollo de un síndrome metabólico cuyo origen puede remontarse a la infancia. La sociedad actual, en general, diseñó un ambiente dietario que conduce a distintos desórdenes metabólicos crónicos, incluida la obesidad. La interacción gen-ambiente es una circunstancia desencadenante de muchos de estos desequilibrios cuando una persona con un perfil genético de alto riesgo está expuesta a factores ambientales, tales como un ambiente obesógeno. Con el término obesógeno se conoce a todo compuesto químico potencialmente involucrado en la ganancia de peso por alterar la homeostasis lipídica y promover la adipogénesis y acumulación de lípidos. Los hidrocarburos poliaromáticos (PAH), compuestos ampliamente distribuidos por todo el planeta y a los que todos estamos expuestos, son considerados agentes obesógenos ya que alteran la homeostasis de los lípidos, favorecen la adipogénesis y causan desequilibrio en los procesos metabólicos. Estos contaminantes ambientales son compuestos químicamente estables, altamente resistentes a la biotransformación y lipofílicos, por lo que causan bioacumulación y biomagnificación. Por lo expuesto, y considerando que la obesidad favorece la acumulación de los PAH, nuestra hipótesis plantea que los individuos con desbalances metabólicos, tales como obesidad o sobrepeso, son más vulnerables a los efectos tóxicos que los PAH causan ante una exposición repetitiva, debido al potencial obesógeno de estos contaminantes. Es más, consideramos que la predisposición de estos individuos se relaciona directamente con el grado de sobrepeso adquirido. Por lo tanto, nuestro objetivo general es estudiar las alteraciones generadas por un ambiente obesógeno en organismos cuyas madres presentan desbalances nutritivos, tales como sobrepeso u obesidad, adquiridos por alimentación con alto contenido lipídico. Estos estudios se enfocan a nivel sistémico y gonadal evaluando cambios metabólicos, endócrinos, celulares, moleculares, genómicos y citogenéticos.

 

 

Impact of maternal obesity on the development and reproductive capacity of the offspring

 

The impact of obesity on health is particularly important as women with overweight or obesity have high likelihood to undergo reproductive disorders such as menstrual dysfunction, anovulation, infertility and complications during pregnancy and childbirth. It is necessary an appropriate maternal body weight to allow an adequate fetal programming. In turn, overweight also affect the embryo or fetal development since there is a genetic, hormonal and biochemical environment altered affecting the growth and maturation of different systems in the offspring. All these risks increase in direct relation with the severity of obesity. Considering that maternal obesity induces numerous pathologies and metabolic and hormonal disbalances, our hypothesis suggests that a maternal imbalance in women with overweight or obesity is capable of altering the organogenesis and functional dynamics of multiple systems in the offspring, through changes in the fetal programming. Thus, we develop some research projects that study the maternal overweight-induced changes in different offspring systems. On the one hand, we study the cellular, genomic and epigenetic changes generated by diet-induced maternal overweight, and the consequences on both the female and male offspring at the reproductive level.  Different endpoints in the offspring are studied: i) reproductive capacity and sexual behavioral; ii) expression of different genes and proteins involved in the sexual maturity and reproductive function; iii) inflammatory state at systemic and gonadal level; and iv) epigenetic patterns of genes involved in inflammation, sexual maturity, and reproductive function. These studies will provide evidences about effects and mechanisms by which the diet-induced obesity can alter the organogenesis and the reproductive capacity in the offspring. On the other hand, and also in the offspring from rats with overweight or obesity, we study the programming of metabolic abnormalities that lead to a greater susceptibility to the development of some characteristics of the metabolic syndrome and that are indicators of health risk. By studying the hepatic and intestinal disorders in fetuses and offspring from rats with obesity, we found different changes that indicate an imbalance of lipid homeostasis closely linked to insulin and leptin resistance, and which in turn, produce a feedback loop as overweight programs even more overweight. Among liver and bowel abnormalities, we found changes related to the biotransformation systems that would indicate that the offspring of overweight rats are more susceptible to exposure to harmful substances. Since the liver is an essential organ for the detoxification of the organism, mainly through biotransformation events, we study the susceptibility to obesogenic agents induced by programming of maternal obesity.

 

 

Metabolic and reproductive changes caused by an obesogenic environment and its relationship with nutritious imbalances

 

Some noncommunicable diseases have become the main causes of morbidity and mortality in the world. Obesity, hypertension, hyperglycemia and dyslipidemia are among the main risk factors for the development of a metabolic syndrome caused even during childhood. Currently, most of the population live in a dietary environment that leads to different chronic metabolic disorders, including obesity. Gene-environment interaction is a trigger for many of these imbalances, particularly when a person with a high-risk genetic profile is exposed to environmental factors, such as an obesogenic environment. The term «obesogen» represents a chemical compound potentially involved in weight gain by altering lipid homeostasis and promoting adipogenesis and lipid accumulation. Polyaromatic hydrocarbons (PAH), are organic compounds widely distributed and are considered obesogenic agents as they alter lipid homeostasis, stimulate adipogenesis and cause imbalances in metabolic processes. These environmental pollutants are chemically stable, lipophilic and highly resistant to biotransformation, so they cause bioaccumulation and biomagnification. For this reason, and considering that obesity favors the accumulation of PAH, our hypothesis suggests that individuals with metabolic imbalances, such as overweight or obesity, are more vulnerable to the toxic effects of PAH, at least in part, through the obesogenic potential of these pollutants. Probably, the predisposition of these individuals may be directly proportional to the severity of the acquired overweight. Thus, our objective is to examine the abnormalities generated by an obesogenic environment in the offspring from rats with nutritive imbalances, such as diet-induced overweight. These studies are focused at the systemic and gonadal level by evaluating metabolic, endocrine, cellular, genomic and cytogenetic changes.

 

PROYECTOS

  • Investigador Titular en el Proyecto financiado por Agencia Nacional de Promoción Científica y Tecnológica PICT 2021 00381 “Rol del post-biótico butirato en la prevención del desarrollo de alteraciones intestinales, hepáticas y reproductivas en la descendencia de rata con sobrepeso.
  • Investigador Titular en el Proyecto financiado por CONICET PIP 2022/2024 068 Susceptibilidad a contaminantes ambientales obesógenos causada por el sobrepeso materno en la descendencia.
  • Investigador Titular en el Proyecto financiado por Agencia Nacional de Promoción Científica y Tecnológica PICT 2020 serie A 01125 “Rol del exceso de peso materno en la programación de la vulnerabilidad a agentes obesógenos, un nuevo enlace hacia la perpetuación de las patologías metabólicas. Monto total: 1410000 $.
  • Investigador Asociado en el Proyecto financiado por Agencia Nacional de Promoción Científica y Tecnológica PICT 2018 01589. Impacto de la obesidad materna sobre el desarrollo y la capacidad reproductiva de la descendencia. Monto total 1500000$
  • Investigador Titular en el Proyecto financiado por Agencia Nacional de Promoción Científica y Tecnológica PICT 2015 0750“Influencia de la sobrecarga de grasas saturadas en la dieta materna sobre la programación de la función de detoxificación en el hígado e intestino en la descendencia de rata: modulación por butirato” Monto total: 370.125 $. Periodo 2016-2019.

Tesis Doctorales en los últimos años

 2012: María Paula Di Yorio: “Regulación de la expresión de los receptores de leptina en el eje reproductivo de la rata”. Directora: Dra. Alicia G. Faletti

2012: María Guillermina Bilbao: “Estudio de los mecanismos involucrados en la acción de la leptina sobre la función ovárica de la rata”. Directora: Dra. Alicia G. Faletti

2016: María Belén Mazzucco: “El incremento de la ingesta de grasas saturadas programa alteraciones hepáticas en la descendencia de rata: rol de la desregulación en el accionar de leptina”. Directora: Dra. Verónica White

2018: Eric Alejandro Rhon Calderón: “Estudio de las alteraciones genómicas causadas por exposiciones diarias a hidrocarburos aromáticos policíclicos durante la madurez sexual”. Directora: Dra. Alicia G. Faletti

Rocío Alejandra Galarza: “Alteraciones del desarrollo folicular en la descendencia generadas por obesidad materna inducida por dieta”. Directora: Dra. Alicia G. Faletti. En curso

Analía Elizabeth Cortez: “Estudio clínico toxicológico en pacientes intoxicados por monóxido de carbono. Búsqueda de biomarcadores de toxicidad y efecto”. Directora: Dra. Alicia G. Faletti. En curso

 María Agustina Meneghini: “Estudio de las alteraciones genéticas y epigenéticas a nivel gonadal causadas por sobrepeso materno inducido por dieta”. Directora: Dra. Alicia G. Faletti. En curso.

María Florencia Heinecke: “Anomalías programadas en el hígado e intestino de la descendencia de rata obesa, posibles alteraciones en la función de PPARalfa y NRF2”. Directora: Dra. Verónica White. En curso.

Tesis de Licenciatura en los últimos años

 2013: Ana María Biagini-Majorel: “Maduración sexual de ratas expuestas diariamente a leptina durante la pubertad”. Director: Dra. Alicia G. Faletti.

 2013: Natalia Verónica Rubio: “Alteraciones causadas por exposiciones diarias al 3-metilcolantreno sobre el desarrollo folicular de la rata”. Director: Dra. Alicia G. Faletti.

 2017: Santiago Condemi: “Alteraciones reproductivas en la rata macho causadas por la exposición diaria al 3-metilcolantreno durante la madurez sexual”. Director: Dra. Alicia G. Faletti.

 2018: Martín Iván Blanco: “Disfunción reproductiva en la rata macho, a nivel gonadal, causada por sobrepeso u obesidad materna inducida por dieta”. Director: Dra. Alicia G. Faletti.

 2018: María Florencia Heinecke: “Anomalías hepáticas en los fetos y la descendencia de rata alimentada con una dieta rica en grasas saturadas, rol de la función de PPARa”. Director: Dra. Verónica White

 2019: Jeremías Pablo Flores Quiroga: “Cambios morfológicos y citogenéticos causados por exposición repetitiva al 3-metilcolantreno sobre las células germinales de la rata macho Rattus norvergicus, cepa Sprague Dawley. Relación con el sobrepeso”. Director: Dra. Alicia G. Faletti.

 Docencia

Dra. Alicia G. Faletti: Prof. Adj. de Toxicología, Dto. Toxicología y Farmacología, Facultad de Medicina, UBA

Publicaciones.

  • “Intestinal alterations and mild glucose homeostasis impairments in offspring born to overweight rats”. Florencia Heinecke, Daiana Fornes, Evangelina Capobianco, Jeremías Pablo Flores Quiroga, Marina Labiano, Alicia Graciela Faletti, Alicia Jawerbaum, Alicia and Verónica White. Molecular and Cellular Endocrinology 2024 Jun 1;587:112201. doi: 10.1016/j.mce.2024.112201.
  • “Impact of diet-induced maternal obesity on the reproductive capacity of F1 female offspring and the early development of the second generation”. Meneghini Agustina, Florencia Heinecke, Jeremías Pablo Flores Quiroga, Rocío Galarza, Verónica White and Alicia Graciela Faletti. J Nutr Biochem 2024 Oct:132:109700. doi: 10.1016/j.jnutbio.2024.109700The offspring from rats fed a fatty diet display impairments in the activation of liver peroxisome proliferator activated receptor alpha and features of fatty liver disease. Heinecke F, Mazzucco MB, Fornes D, Roberti S, Jawerbaum A, White V. Mol Cell Endocrinol. 2020 Jul 1;511:110818.
  • Rhon Calderón EA, Galarza RA, Faletti AG. Impact of 3-methylcholathrene on the female germ cells in rats without causing systemic toxicity. Toxicology, 429: 152328, 2020.
  • Galarza RA, Rhon Calderón EA, Bizzozzero M, Meneghini MA, Cortez AE, Lux-Lantos V, Faletti AG. Impact of maternal overweight on the sexual maturity of male offspring in rats. J Nutr Biochem, 71: 27-34, 2019.
  • Rhon-Calderón EA, Toro CA, Lomniczi A, Galarza RA, Faletti AG. Changes in the expression of genes involved in the ovarian function of rats caused by daily exposure to 3-methylcholanthrene and their prevention by α-Naphthoflavone. Arch Toxicol, 92 (2): 907-19, 2018.
  • Galarza RA, Rhon Calderón, EA, Cortez AE, Faletti AG. Maternal overweight disrupts the sexual maturation of the offspring. Reprod Sci, 24 (9): 1284-92, 2017.
  • Jawerbaum A and White V. Review on intrauterine programming: Non-mild consequences in rodent models of mild diabetes and mild fat overfeeding. Placenta, 52: 21-32,
  • Mazzucco MB, Fornes D, Capobianco E, Higa R, Jawerbaum A, White V. Maternal saturated-fat-rich diet promotes leptin resistance in fetal liver lipid catabolism and programs lipid homeostasis impairments in the liver of rat offspring. J Nutr Biochem. 27: 61-9, 2016.
  • Rhon Calderón, EA, Galarza RA, Lomniczi A, Faletti AG. The systemic and gonadal toxicity of 3-methylcholanthrene is prevented by daily administration of α-naphthoflavone. Toxicology, 353-354: 58-69,
  • Bilbao MG, Di Yorio MP, Galarza RA, Varone CL, Faletti AG. Regulation of the ovarian oxidative status by leptin during the ovulatory process in rats. Reproduction, 149 (4): 357-366, 2015.
  • Toro AR, Maymó JL, Ibarbalz FM, Pérez-Pérez A, Maskin B, Faletti AG, Sánchez-Margalet V, Varone CL Leptin is an antiapoptotic effector in placental cells involving p53 down-regulation. PLoS One, 9 (6): e99187, 2014.
  • Di Yorio MP, Bilbao MG, Faletti AG. Neuropeptide Y regulates the leptin receptors in rat hypothalamic and pituitary explant cultures. Regul Pept, 188: 13-20, 2014.
  • Di Yorio MP, Bilbao MG, Biagini-Majorel AM, Faletti AG. Ovarian signalling pathways regulated by leptin during the ovulatory process. Reproduction, 146 (6): 647-658, 2013.
  • Mazzucco MB, Higa R, Capobianco E, Kurtz M, Jawerbaum A, White V. Saturated fat rich diet increases fetal lipids and modulates LPL and ObR expression in rat placentas.. J Endocrinol. 217:3 (303-15) Mar,
  • Bilbao MG, Di Yorio MP, Faletti AG. Different levels of leptin regulate different target enzymes involved in progesterone synthesis. Fertil Steril, 99 (5): 1460-6, 2013.
  • Barreiro KA, Di Yorio MP, Artillo-Guida RD, Paz DA, Faletti AG. Daily treatment with α-naphthoflavone enhances follicular growth and ovulation rate in the rat. Toxicol Appl Pharmacol, 252 (1): 11-7, 2011.
  • Bilbao MG, Di Yorio MP, Faletti AG. Differential effects of leptin on ovarian metalloproteinases and their tissue inhibitors between in vivo and in vitro studies. J Endocrinol, 209 (1): 65-74, 2011.

 

Publicaciones.

  1. “Intestinal alterations and mild glucose homeostasis impairments in offspring born to overweight rats”. Florencia Heinecke, Daiana Fornes, Evangelina Capobianco, Jeremías Pablo Flores Quiroga, Marina Labiano, Alicia Graciela Faletti, Alicia Jawerbaum, Alicia and Verónica White. Molecular and Cellular Endocrinology 2024 Jun 1;587:112201. doi: 10.1016/j.mce.2024.112201.

 

  1. “Impact of diet-induced maternal obesity on the reproductive capacity of F1 female offspring and the early development of the second generation”. Meneghini Agustina, Florencia Heinecke, Jeremías Pablo Flores Quiroga, Rocío Galarza, Verónica White and Alicia Graciela Faletti. J Nutr Biochem 2024 Oct:132:109700. doi: 10.1016/j.jnutbio.2024.109700

 

  1. The offspring from rats fed a fatty diet display impairments in the activation of liver peroxisome proliferator activated receptor alpha and features of fatty liver disease. Heinecke F, Mazzucco MB, Fornes D, Roberti S, Jawerbaum A, White V. Mol Cell Endocrinol. 2020 Jul 1;511:110818.
  2. Rhon Calderón EA, Galarza RA, Faletti AG. Impact of 3-methylcholathrene on the female germ cells in rats without causing systemic toxicity. Toxicology, 429: 152328, 2020.
  3. Galarza RA, Rhon Calderón EA, Bizzozzero M, Meneghini MA, Cortez AE, Lux-Lantos V, Faletti AG. Impact of maternal overweight on the sexual maturity of male offspring in rats. J Nutr Biochem, 71: 27-34, 2019.
  4. Rhon-Calderón EA, Toro CA, Lomniczi A, Galarza RA, Faletti AG. Changes in the expression of genes involved in the ovarian function of rats caused by daily exposure to 3-methylcholanthrene and their prevention by α-Naphthoflavone. Arch Toxicol, 92 (2): 907-19, 2018.
  5. Galarza RA, Rhon Calderón, EA, Cortez AE, Faletti AG. Maternal overweight disrupts the sexual maturation of the offspring. Reprod Sci, 24 (9): 1284-92, 2017.
  6. Jawerbaum A and White V. Review on intrauterine programming: Non-mild consequences in rodent models of mild diabetes and mild fat overfeeding. Placenta, 52: 21-32,
  7. Mazzucco MB, Fornes D, Capobianco E, Higa R, Jawerbaum A, White V. Maternal saturated-fat-rich diet promotes leptin resistance in fetal liver lipid catabolism and programs lipid homeostasis impairments in the liver of rat offspring. J Nutr Biochem. 27: 61-9, 2016.
  8. Rhon Calderón, EA, Galarza RA, Lomniczi A, Faletti AG. The systemic and gonadal toxicity of 3-methylcholanthrene is prevented by daily administration of α-naphthoflavone. Toxicology, 353-354: 58-69,
  9. Bilbao MG, Di Yorio MP, Galarza RA, Varone CL, Faletti AG. Regulation of the ovarian oxidative status by leptin during the ovulatory process in rats. Reproduction, 149 (4): 357-366, 2015.
  10. Toro AR, Maymó JL, Ibarbalz FM, Pérez-Pérez A, Maskin B, Faletti AG, Sánchez-Margalet V, Varone CL Leptin is an antiapoptotic effector in placental cells involving p53 down-regulation. PLoS One, 9 (6): e99187, 2014.
  11. Di Yorio MP, Bilbao MG, Faletti AG. Neuropeptide Y regulates the leptin receptors in rat hypothalamic and pituitary explant cultures. Regul Pept, 188: 13-20, 2014.
  12. Di Yorio MP, Bilbao MG, Biagini-Majorel AM, Faletti AG. Ovarian signalling pathways regulated by leptin during the ovulatory process. Reproduction, 146 (6): 647-658, 2013.
  13. Mazzucco MB, Higa R, Capobianco E, Kurtz M, Jawerbaum A, White V. Saturated fat rich diet increases fetal lipids and modulates LPL and ObR expression in rat placentas.. J Endocrinol. 217:3 (303-15) Mar,
  14. Bilbao MG, Di Yorio MP, Faletti AG. Different levels of leptin regulate different target enzymes involved in progesterone synthesis. Fertil Steril, 99 (5): 1460-6, 2013.
  15. Barreiro KA, Di Yorio MP, Artillo-Guida RD, Paz DA, Faletti AG. Daily treatment with α-naphthoflavone enhances follicular growth and ovulation rate in the rat. Toxicol Appl Pharmacol, 252 (1): 11-7, 2011.
  16. Bilbao MG, Di Yorio MP, Faletti AG. Differential effects of leptin on ovarian metalloproteinases and their tissue inhibitors between in vivo and in vitro studies. J Endocrinol, 209 (1): 65-74, 2011.

 

Integrantes

Dra. Verònica White – Investigador Independiente.

Lic. María Florencia Heinecke – Becaria doctoral

Lic. Jeremías Pablo Flores Quiroga – Becario doctoral

Lic. Marina Labiano – Becaria doctoral

Lic. Victoria Dechamps – Becaria doctoral

Sr Daniel Eduardo González – Técnico profesional

LABORATORIOS