Fisiología y Farmacología de la Reproducción

Physiology and Pharmacology of Reproduction

INVESTIGADOR RESPONSABLE

Dra. Maria Laura Ribeiro

Investigadora Independiente CONICET

Información del Laboratorio

Línea de Investigación

Palabras Claves: interfase materno-fetal, salud materna, fertilidad.

Línea de investigación: Rol del remodelado tisular de la interfase materno-fetal y del estilo de vida sobre la fertilidad y la salud reproductiva.

La infertilidad es una patología en la que la pareja se ve imposibilitada para concebir un hijo o llevar un embarazo a término. Según la OMS, las parejas que no logran un embarazo luego de tener relaciones sexuales no protegidas por un año padecen de infertilidad. Existen diferentes causas de la infertilidad. Hoy sabemos que alteraciones en el medio ambiente materno, por un lado, y defectos en el proceso de implantación embrionaria por otro lado, pueden tener un impacto negativo sobre el embarazo provocando infertilidad.

El estilo de vida afecta la fisiología materna repercutiendo sobre la calidad del embarazo en curso. El cambio de un modelo biomédico de salud y enfermedad hacia uno biopsicosocial, ha abierto un nuevo campo de investigación donde el estrés, junto con los mediadores biológicos relacionados, se han visto involucrados en el desarrollo de patologías obstétricas y fetales. El estrés durante la gestación se asocia con cambios moleculares y fisiológicos de la placenta. Por otro lado, intervenciones orientadas a disminuir los niveles de estrés en las mujeres gestantes han tenido efectos positivos sobre el resultado del embarazo. En este sentido, es de interés para la medicina materno-fetal conocer los mecanismos por los cuales tanto el estrés, como las intervenciones anti-estrés, modulan la fisiología materna y de la interfase materno-fetal.

A su vez, alteraciones en el proceso de implantación embrionaria pueden provocar la pérdida temprana del embarazo y la aparición de patologías obstétricas en estadios más avanzados de la gestación. Es así que, investigar los procesos que subyacen al remodelado de la interfase materno-fetal es clave ya que regulan el desarrollo de la placenta y la llegada de oxígeno y nutrientes al embrión en crecimiento. De hecho, alteraciones en estos mecanismos ponen en riesgo la continuidad del embarazo en curso y la salud de la descendencia. Es más, en la actualidad se considera que los defectos en la implantación embrionaria son una de las principales limitaciones en la efectividad de los protocolos de fecundación asistida.

En este contexto, en nuestro laboratorio estamos interesados en estudiar cómo el remodelado tisular de la interfase materno-fetal y el estilo de vida afectan la salud reproductiva y la fertilidad.

Para estos estudios, utilizamos tanto modelos animales (ratas preñadas de la cepa Wistar y ratones BALB/c), como modelos in vitro de líneas celulares (HTR-8/SVneo: trofoblasto de primer trimestre; T-hESC: fibroblastos de endometrio humano; HMEC: endotelio microvascular). Además, estamos poniendo a punto el cultivo primario de endometrio de mujeres fértiles y con fallas de implantación, así como el trabajo con monocitos de sangre periférica de estos grupos de pacientes.

En el laboratorio manejamos las siguientes técnicas: tubulogenesis; análisis de la macro y microvasculatura; estimulación de la decidualización in vitro; evaluación de decidualización y placentación en modelos animales; obtención de líquido amniótico; inmunocito/histoquímica; qRT-PCR; western blot; RIA de prostaglandinas; determinación de citoquinas; proliferación, migración e invasión celular; determinación de apoptosis.

Como investigadoras en reproducción pensamos que nuestros hallazgos deben redundar en el mejoramiento de la calidad de vida de las mujeres con deseo de concebir. Consideramos que es nuestra responsabilidad brindar nuevos conocimientos que colaboren con el planeamiento de políticas públicas que protejan a las embarazadas y cuiden la salud reproductiva de las mujeres.

Investigation line

Line of investigation: Role of tissue remodeling of the maternal-fetal interface and lifestyle on fertility and reproductive health.

Infertility is a pathology in which the couple is unable to conceive a child or carry a pregnancy to term. According to WHO, couples who do not achieve a pregnancy after having unprotected sex for a year suffer from infertility. There are different causes of infertility. To date, it is known that alterations in the maternal environment, on the one hand, and defects in the implantation of the embryo on the other hand, might have a negative impact on pregnancy causing infertility.

Lifestyle affects maternal physiology by impacting on the quality of the ongoing pregnancy. Movement from a biomedical model of health and disease to a biopsychosocial model opened a new field of research where stress seems to be associated with molecular and physiological changes of the placenta, and involved in the development of obstetric and fetal pathologies. On the other hand, interventions aimed at reducing stress levels in pregnant women have had positive effects on pregnancy outcome. In this sense, it is of interest for maternal-fetal medicine to understand the mechanisms by which both stress and anti-stress interventions modulate the maternal-fetal interface and therefore the physiology of the mother and the fetus.

In turn, alterations in the implantation of the embryo could cause early pregnancy loss and the appearance of obstetric pathologies in more advanced stages of gestation. Thus, investigating the processes that underlie the remodeling of the maternal-fetal interface is key since they orchestrate the development of the placenta and the arrival of oxygen and nutrients to the growing embryo. In fact, defects in these mechanisms threaten the continuity of the ongoing pregnancy and the health of the offspring. Moreover, deficiencies in embryo implantation are considered to be one of the main limitations in the effectiveness of assisted fertilization protocols.

In this context, in our laboratory we are interested in studying how tissue remodeling of the maternal-fetal interface and lifestyle affect reproductive health and fertility.

For these studies, we used both animal models (pregnant rats of the Wistar strain and BALB/c mice), as well as in vitro models of cell lines (HTR-8/SVneo: first trimester trophoblast; T-hESC, human endometrial fibroblasts; HMEC: microvascular endothelium). In addition, we are developing the primary endometrial culture of fertile women with implantation failures, as well as working with peripheral blood monocytes from these groups of patients.

In the laboratory we handle the following techniques: tubulogenesis; macro and microvasculature analysis; stimulation of in vitro decidualization; evaluation of decidualization and placentation in animal models; obtaining amniotic fluid; immunocytes/histochemistry; qRT-PCR; western blot; Prostaglandin RIA; determination of cytokines; cell proliferation, migration and invasion; determination of apoptosis.

As researchers in reproduction we think that our findings should result in the improvement of the quality of life of women with a desire to conceive. We believe that it is our responsibility to provide new knowledge that collaborates with the planning of public policies that protect pregnant women and take care of women’s reproductive health.

Convenios y Docencia

Convenios en vigencia :

Dr. Jorge Lopez Camelo, Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas «Norberto Quirno» (CEMIC – CONICET).
Dra. Fernanda Parborell, IBYME, CONICET, CABA, Argentina.
Dra. Gabriela Meresman, IBYME, CONICET, CABA, Argentina
Dra. Silvina Pérez Martínez, CEFYBO, CABA, Argentina.
Dra. Ana Franchi, CEFYBO, Argentina.
Dr. Ramiro Quintana, Director de Quintana Salud Reproductiva, Director del Departamento de Oncofertilidad de Procrearte.
Dr. Tomás Quintana, Instituto Universitario CEMIC.

Tesis Doctorales:

Fernanda de la Cruz, tesis en curso (2021 – 2025), Facultad de Farmacia y Bioquímica (UBA), Título: El ambiente enriquecido como estrategia para prevenir las consecuencias del estrés prenatal sobre las alteraciones de la preñez y la fertilidad en un modelo murino.
Lic. Frida Scheffer, tesis en curso (2012 – 2025), Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (UBA), Título: Efecto de la inflamación sobre la respuesta endovascular del trofoblasto de primer trimestre. Estudio del rol inmunomodulador del ácido lisofosfatídico.
Lic. Vanesa Cañumil, tesis en curso (2017 – 2023), Facultad de Farmacia y Bioquímica (UBA), Título: Participación de la anandamida en el remodelado vascular del sitio de implantación durante la gestación temprana.
Dra. Jimena Beltrame, 2017, Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (UBA), Título: Rol del ácido lisofosfatídico en los procesos vasculares de la interfase materno-fetal.
Dra. Micaela Sordelli, 2011, Facultad de Medicina (UBA), Título: Participación del ácido lisofosfatídico y su receptor LPA3 en el proceso de implantación en la rata. Interacción con las prostaglandinas y el sistema endocannabinoide.

Tesis de Licenciatura:

Fernanda Luz de la Cruz Borthiry, 2020, Escuela de Ciencias Agrarias, Naturales y Ambientales de la Universidad Nacional del Noroeste de la Provincia de Buenos Aires, Título: Efecto del ambiente enriquecido sobre el proceso de implantación embrionaria en ratón.
Lic. Jimena Beltrame, 2012, Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (UBA), Título: Participación del LPA3 en los procesos de decidualización y vascularización en el útero de rata.
Lic. Micaela Sordelli, 2006, Universidad Nacional de Quilmes, Título: Señalización materno-embrionaria durante el proceso de implantación: efecto de la anandamida sobre la actividad de la óxido nítrico sintasa uterina.

Actividad Docente:

2022: Docente invitada en el curso “Reproducción Asistida: Herramientas para el abordaje interdisciplinario”.Sociedad Argentina de Biología.Profesoras titulares: Lic. Laura Wang, Dra. Titiana Iammarino.
2021 – actual: Docente invitada en la materia “Derechos Sexuales y Reproductivos e Interrupción Voluntaria del embarazo como derechos personalísimos”.Programa CPO, Facultad de Derecho (UBA).Profesora titular: María José Lubertino.
2013 – actual: “Coordinación, implementación y dictado” del curso “Modelos Experimentales utilizados para el Estudio en Reproducción”. Docentes a cargo: María Laura Ribeiro, Silvina Perez Martinez.Convenio CEFYBO – Sociedad Argentina de Biología (SAB)Lugar: CEFYBO (CONICET – Facultad de Medicina, UBA)
2015 – actual: Docente Invitada en el Curso “Regulación de la respuesta inmune en la interfase materno-placentaria: aspectos básicos e impacto en medicina traslacional”.Departamento de Química Biológica, FCEN, UBA (Res. CD 504727/14).Directoras: Dras. Claudia Perez Leiros y Rossana Ramhorst.
2009 – actual: Docente Invitada en la materia de grado Farmacología de la Carrera de Biotecnología.Universidad Nacional de Quilmes.Profesor Titular: Dr. Diego Golombek
2007 – actual: Docentes a cargo: Dr. Alejandro Español y Dra. Andrea Canellada al Curso Inflamación: actualizaciones sobre aspectos fisiológicos y patológicos.Lugar: CEFYBO (CONICET – Facultad de Medicina, UBA)

Publicaciones

Maternal exposure to an enrichment environment promotes uterine vascular remodeling and prevents embryo loss in mice. de la Cruz Borthiry FL, Schander J, Cella M, Beltrame JS, Franchi AM, Ribeiro ML. Reproduction 163: 85 (2022).
Evaluation of α5β1 integrin as a candidate marker for fertility in bull sperm samples. Castellano L, Arroyo-Salvo CA, Chiarante N, Alonso CAI, Lottero Leconte RM, Vernaz ZJ, Navarro M, Mutto A, Osycka Salut C, Ribeiro ML, Perez Martinez S. Theriogenology 168: 66 (2021).
Pro-angiogenic effects of pregnancy-specific glycoproteins in endothelial and extravillous trophoblast cells. Rattila S, Kleefeldt F, Ballesteros A, Beltrame JS, Ribeiro ML, Ergün S, Dveksler G. Reproduction 160: 737 (2020).
Fibronectin induces capacitation-associated events through the endocannabinoid system in bull sperm. Osycka-Salut CE, Martínez-León E, Gervasi MG, Castellano L, Davio C, Chiarante N, Franchi AM, Ribeiro ML, Diaz ES, Perez-Martinez S. Theriogenology 153: 91 (2020).
Novel role for lysophosphatidic acid in vascular remodeling at the maternal-fetal interface. Beltrame JS, Cañumil VA, Sordelli MS, Ribeiro ML. Reproduction, doi: 10.1530/REP-18-0570 (2020).
Lysophosphatidic acid induces the crosstalk between the endovascular human trophoblast and endothelial cells in vitro. Beltrame JS, Scotti L, Sordelli MS, Cañumil VA, Franchi AM, Parborell F, Ribeiro ML. J Cell Physiol 234: 6274 (2019).
Steroid hormones induce in vitro human first trimester trophoblast tubulogenesis by the lysophosphatidic acid pathway. Beltrame JS, Sordelli MS, Cañumil VA, Alonso CAI, Perez Martinez S, Ribeiro ML. Mol Cell Endocrinol 478: 126 (2018).
Lysophosphatidic acid-triggered pathways promote the acquisition of trophoblast endovascular phenotype in vitro. Beltrame JS, Sordelli MS, Cañumil VA, Franchi AM, Ribeiro ML. J Cell Biochem 119: 758 (2018).
Endogenous lysophosphatidic acid participates in vascularization and decidualization at the maternal-fetal interface in the rat. Sordelli MS, Beltrame JS, Zotta E, Gomez N, Dmytrenko G, Sales ME, Blois SM, Davio C, Perez Martinez S, Franchi AM, Ribeiro ML. Reprod Fertil Develop 29: 2112 (2017).
Lysophosphatidic acid increases the production of pivotal mediators of decidualization and vascularization in the rat uterus. Beltrame JS, Sordelli MS, Cella M, Perez Martinez S, Franchi AM, Ribeiro ML. Placenta 34: 751 (2013).
Interaction between Lysophosphatidic Acid, Prostaglandins and the Endocannabinoid System during the Window of Implantation in the Rat Uterus. Sordelli MS, Beltrame JS, Cella M, Gervasi MG, Perez Martinez S, Burdet J, Zotta E, Franchi AM, Ribeiro ML. Plos One 7: e46059 (2012).
Cyclooxygenase-2 Prostaglandins Mediate Anandamide-Inhibitory Action on Nitric Oxide Synthase Activity in the Receptive Rat Uterus. Sordelli MS, Beltrame JS, Cella M, Franchi AM, Ribeiro ML. Eur J Pharmacol 685: 174 (2012).
The Effect of Anandamide on Uterine Nitric Oxide Synthase Activity Depends on the Presence of the Blastocyst. Sordelli MS, Beltrame JS, Burdet J, Zotta E, Pardo RP, Cella M, Franchi AF, Ribeiro ML. Plos One 6: e18368 (2011).
Prostaglandins modulate nitric oxide synthase activity early in time in the uterus of estrogenized rat challenged with lipopolysaccharide. Cella M, Aisemberg J, Sordelli MS, Billi S, Farina M, Franchi AM, Ribeiro ML. Eur J Pharmacol 534: 218 (2006).